北京中科参与健康管理与商业医疗保险论坛 https://m.39.net/pf/a_6122185.html背景：
精神分裂症（SZ）、双相情感障碍（BD）和重性抑郁症（MDD）是在精神疾病领域常见的三种疾病，合称为重大精神疾病（MPD），长期以来都是依据不同的核心症状被作为不同的疾病诊断，但一系列遗传学、分子学、组织学和神经影像学的研究都一致表明这三种疾病之间存在着共同的核心特征，提示我们这三种疾病之间的连续性是非常紧密的。因此，了解MPD的核心变化对于我们绘制导致精神病理的主要神经通路，以及导致诊断内和诊断间不同临床现象的交叉路径是至关重要的。静息态功能磁共振成像技术是一项已经非常成熟的对大脑内在功能进行无创性探索的技术，利用测量血氧饱和度依赖性（BOLD）信号中的自发低频波动（LFFs）已经被广泛应用于神经影像学。低频波动幅度（ALFF；一般在0.01-0.08Hz范围内）是静息态时局部自发神经元活动的有效指标，ALFF的区域变异性可以反映了一个给定的体素的自发波动，与它的邻近、区域或网络连接无关，此外ALFF还表现出中等至高度的测试-再测试的可靠性，确保了其作为区域功能测量的有效性的高上限，这些特征都使ALFF成为一个检测个体差异良好指标。
此研究基于脑影像ALFF数据运用深度学习的方法将跨诊断的三种MDP疾病人群（SZ,BD,MDD）聚类，并从皮层厚度、白质完整性（FA)、多基因风险评分（PRS）和风险基因组织表达多层面数据对聚类出的两个生物亚型进行了验证，还进一步研究了药物治疗状态在不同亚型中对症状严重性的影响，以阐明不同亚型可能的药理作用。
一、研究方法
1.研究对象和测量指标
本研究共纳入了名被试，其中有名重大精神疾病MPDs患者（SZ名，BD名，MDD名）和名健康对照(HC)。所有的患者来源于沈阳精神卫生中心精神医学科和中国医院精神医学科的门诊和病房，所有健康对照在沈阳当地通过广告招募。行为症状通过简明精神量表（BPRS)和汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评估，认知状态通过威斯康辛卡片测试进行评估；功能性MRI、结构性MRI和弥散张量成像(DTI)均在中国医科医院使用GESignaHD3.0T扫描仪进行采集，采用标准8通道头线圈，用梯度回波平面成像（EPI）序列收集ALFF测量的功能图像；用3-D快速绕相梯度回波序列收集三维、高分辨率、T1加权图像来测量皮层厚度；DTI使用自旋回波序列测量FA以评估白质完整性；其中名MPDs患者和名HC抽取了全血进行了全基因组的基因分型。
2.基于深度学习的集成聚类
第一步：降维
为了确定主要的ALFF改变，该研究使用一般线性模型（GLM）将性别（男性/女性）和年龄作为协变量，组别（MPDs/HC）作为因变量提取MPDs和HC之间具有显著差异的ALFF体素。显著性水平采用高斯随机场（GRF）校正设定为体素水平voxelp＜0.，团块水平clusterp＜0.05。从全脑个体素中共确定5个体素在MPDs和HC之间的ALFF有显著差异。然后使用深度人工神经网络自编码器进一步将输入数据的维度降低到d∈[2，10]。自编码器包括一个编码器和一个对称解码器，编码器将上述得到的5个体素压缩成由9个层组成的低维表示，大小为5------64-32-d，然后由解码器对称重建作为输出。用均方误差作为损失函数，使输入的5个体素与输出层重建的体素之间的差异最小化。
第二步：集成聚类
对高维数据进行聚类的一个普遍问题是，不恰当的低维数据表示将导致聚类结果不可靠。为了避免这个问题，该研究设计了一种新的集成方法，将自动编码器得到的多个d维表示（d∈[2，10]）的分层聚类结果进行整合。用欧氏距离计算参与者之间的距离，用完全联系法计算聚类之间的距离。对于每个d维表示(d∈[2，10])，得到一组所有参与者的聚类结果。每个参与者随后被分配了9个类标签，每个标签为基于9个d维表示的聚类结果中的一个。由9个类标签中的大多数确定一个共识，作为每个参与者的聚类分配。由于整合了多个参与者低维表征的结果，合集结果可以更好地反映数据的内在聚类特征。
第三步：优化聚类鲁棒性
虽然集成聚类方法是有效的，但它对自动编码器得到的低维形式比较敏感。为了提高聚类结果的鲁棒性，该研究在多次运行聚类方法的基础上，对一些聚类进行了合并。首先引入了一个新的指数来量化聚类的鲁棒性,团块（cluster）i的鲁棒性指数Ri,其计算公式为
Ri=
njcji
/
ujcji
，其中Cji是聚类方法的第j此迭代。稳健性指数Ri越大，意味着团块i越稳定。然后采用迭代、分层的方案来合并低稳健性的团块，即先迭代合并两个鲁棒性指数最低的团块，直到所有团块鲁棒性指数大于阈值δ，在此研究中δ被设置为0.8。
图1
3.多层次生物学数据的亚型验证
3.1ALFF改变
聚类分析得到的各个亚型和健康对照间的ALFF组间差异在分别在DAPBI上采用一般线性模型（GLM)分析，年龄和性别作为协变量，组别（亚型和HC）作为自变量，体素的ALLF值作为因变量探讨各个亚型组与HC组的ALLF差异。显著性水平采用高斯随机场（GRF）校正设定为体素水平voxelp＜0.，团块水平clusterp＜0.05。
3.2皮层厚度和白质完整性
通过Freesurfer软件对皮质表面进行顶点式的皮层厚度计算，在SPM8中计算FA值。对于每个顶点或体素，采用GLM检验每个亚型和HC之间的皮层厚度和FA的差异，GLM设计和统计学意义与ALFF分析一致。
3.3遗传负担
基于大型的SZBD和MDD的GWAS研究结果，计算了每个个体对应的SZBD和MDD的两中多基因风险评分（PRS），PRS（PRS-SZBD和PRS-MDD）与每个亚型的关联用logistic回归进行评估，并计算NagelkerkeR2来衡量方差的解释度。该研究分析了个不同水平的阈值下的（范围从0到0.5，增量为0.的个P阈值，再加上10-6、10-5、10-4、0.和1共5个P阈值）PRS。为了纠正多重比较，采用了Euesden等人建议的p=0.作为显著性阈值。
3.4临床的认知测量
用两样本T检验来比较各个亚型与HC组在HAMD和BPRS两个症状测量上的和WSCT认知测量上的差异，显著性水平为P0.05,FDR校正多重检验。
二、结果
1.亚型的确定和与临床的关系
该聚类方法最终确定了两种生物亚型（n=)，分别命名为典型重大精神疾病ArchetypalMPDs（占60%）和非典型重大精神疾病AtypicalMPDs。两种亚型中三种临床诊断（SZ,BD,MDD)的比例不同，在ArchetypalMPDs中SZ占了很大的比例为40%，而在AtypicalMPDs仅占16%；BD和MDD在ArchetypalMPDs中分别占据27%和33%的比例，在AtypicalMPDs分别占据35%和49%的比例。
2.亚型相关的特征
2.1亚型相关ALFF改变
与HC组相比较，ArchetypalMPDs亚型的ALFF在脑额叶区（前额叶、边缘、副边缘和纹状体）显著升高而在脑后叶区（初级感觉、运动皮层和单模联想皮层）显著降低；而在AtypicalMPDs亚型中得到了完全相反的变化，在脑额叶区（前额叶、边缘、副边缘和纹状体）显著降低而在脑后叶区（初级感觉、运动皮层和单模联想皮层）显著升高。
2.2与亚型相关的皮层厚度和白质完整性
在ArchetypalMPDs亚型中，皮层厚度和FA值在多个脑区都是降低的，而在AtypicalMPDs亚型中这两个指标与HC对照没有差异。
图2典型MPDs亚型和健康对照在（a)皮层厚度和（b)白质完整性上的差异。显著性水平采用高斯随机场（GRF）校正设定为体素水平voxelp＜0.，团块水平clusterp＜0.05。
2.3与亚型相关的多基因风险评分
ArchetypalMPDs亚型在四个不同的P阈值下，基于SZBD的多基因风险评分与HC组有显著差异，这四个阈值分别是10-6（NSNPs=),10-5（NSNPs=),10-4（NSNPs=)和0.（NSNPs=)，多重校正后差异仍显著；而AtypicalMPDs与HC组相比，基于MDD和SZBD的多基因风险评分都无显著性差异。
图三在Archetypal和AtypicalMPDs亚型中PRS-SZBD和PRS-MDD所解释的病例-对照的方差（y轴）。x轴表示P阈值，y轴表示PRS模型的拟合度：R2（Nagelkerke’s).柱子表示不同P阈值下模型拟合度最好的十个P阈值。***表示P0.,**表示P0.01.PRS-SZBD，精神分裂症和双相情感障碍的多基因风险评分，PRS-MDD,重性抑郁的多基因风险评分。MPD重大精神疾病。
2.4与亚型相关的风险基因表达
结合两个亚型的GWAS结果数据和来源于GTEx额叶的eQTL数据,分别找到了个与ArchetypalMPDs亚型相关的风险基因和个与AtypicalMPDs亚型相关的风险基因。把两组基因分别输入到FUMA网站上进行组织表达的富集分析，与ArchetypalMPDs相关的风险基因富集在与大脑相关的组织中，而与AtypicalMPDs亚型相关的风险基因则富集在非脑组织中。
图四ArchetypalMPDs(a)和AtypicalMPDs(b)亚型风险基因在53组织中的的差异表达
2.5亚型内的临床特征
在ArchetypalMPDs亚型内，用药的比未用药的具有更低的BPRS和HAMD评分，其中HAMD主要在一般躯体抑郁症状、核心抑郁症状、特殊躯体抑郁症状和混合症状因子上表现出显著差异，BPRS在敌对性和猜疑因子上表现出显著差异，而在AtypicalMPDs亚型内，BPRS和HAMD评分在用药的比未用药个体间没有显著性差异。
图五ArchetypalMPDs(a)和AtypicalMPDs(b)亚型中未用药和用药在HAMD和BPRS因子评分的显著性差异。统计显著性经过FDR校正设置为P0.05.垂直的黑线表示均值的标准误。***表示P0.,**表示P0.01。HAMD汉密尔顿抑郁量表；BPRS简明精神量表
三、结论
此项研究结果表明，脑额叶区和后叶区之间的功能失衡是MPD的一个核心和区别性特征。这些研究结果可能会对精神-情感障碍连续体的生物学诊断分类和治疗指南的发展做出重要贡献。
