胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）是成人中最常见、最致命的原发性脑肿瘤，其中位生存期约为15个月。临床一线药物只有替莫唑胺（TMZ）化疗药和贝伐珠单抗（Avastin），但二者疗效甚微。因此，迫切需要寻找新的靶标以开发针对GBM的有效治疗策略。近日，上海交通大医院冯海忠研究员和白永瑞主任团队在生物医学1区杂志《Theranostics》(IF
.)上发表论文，报道了一种潜在的新的治疗策略，涉及通过启动、维持和重新聚集肿瘤块从而靶向神经胶质瘤干细胞（GliomaStem-likeCells，GSCs）。ACT是从我国特有的中药山玉兰(也称辛夷)中提取的小白菊内酯衍生而来的，通过调节脂肪细胞增强剂结合蛋白1（AEBP1）信号传导靶向GSCs，有效抑制GSC细胞生长和自我更新能力，实现作为治疗GBM的一种新方法，有望向临床转化。
ACT（也称为二甲基氨基缩水甘油酯，DMAMCL）是由天津国际生物医药联合研究院和南开大学共同发现和开发的。ACT在多种癌症（包括白血病和乳腺癌）中显示出抗肿瘤功能。ACT已被美国食品和药物管理局以及欧盟认证为孤儿药，在中国和澳大利亚的一期临床试验中，ACT可以抑制胶质瘤增殖。目前正在进行II期临床试验。但是，ACT抑制神经胶质瘤进展的机制尚不清楚，这限制了这一药物的应用。
在此项研究中，研究人员首先评估ACT对正常人星形胶质细胞（NHA）和患者来源的神经胶质瘤样干细胞（GSCs）细胞存活的影响。随后，进行RNA-Seq以检测差异表达的基因。最后，使用胶质瘤干细胞原位异种移植模型评估ACT作为单一药物或与SHP-2抑制剂SHP联合使用的效能。
该项研究表明，与NHA相比，GSC细胞对ACT更敏感。通过RNA-Seq分析比较，预测AEBP1是ACT的新靶标。进一步实验发现，敲低AEBP1，可抑制GSC细胞增殖和神经胶质瘤球的形成；用ACT或PI3K抑制剂或敲低AEBP1基因，抑制GSC细胞AKT磷酸化和增殖，而AKT激活剂可恢复ACT治疗或敲低AEBP1抑制的细胞增殖。此外，ACT阻断了GSC细胞中TGF-β激活的AEBP1/AKT信号传导。ACT作为单一药物或与磷酸酶SHP-2的抑制剂SHP联合使用，显示明显的抗肿瘤活性，显著延长荷瘤小鼠的生存期。因此，AEBP1是ACT治疗GBM的新型药物靶标，ACT与SHP联合治疗有望是一种新的治疗胶质瘤的方法。
上海交通大医院冯海忠研究员和白永瑞主任为文章的共同通讯作者，课题组成员侯艳丽和孙博文为文章的并列第一作者。该项目得到国家自然基金、上海市科委基础研究重点项目和上海市教委高峰高原学科建设项目的支持。
参考文献：
YanliHou*,BowenSun*,WenxueLiu,BoYu,QiqiShi,FeiLuo,YongruiBai#,andHaizhongFeng#.Targetingofgliomastem-likecellswithaparthenolidederivativeACTthroughinhibitionofAEBP1/PI3K/AKTsignaling.Theranostics.;11(2):-.
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