白癜风可以治愈 http://m.39.net/pf/a_4791307.htmlMolecularTherapy:NucleicAcids
21September
IF:7.
分区：Q1/2
Abstract
胶质瘤是最常见的恶性和侵袭性原发性脑肿瘤。1、由于手术难以完全切除和对放化疗敏感性低，其特点是复发率和死亡率高。2、尽管在过去几十年中胶质瘤的诊断和治疗取得了实质性的进展，但预后仍然很差。患者的5年总生存率不到10%。3、迄今为止，胶质瘤发生的分子机制尚不清楚。因此，有必要开发新的治疗策略，提高临床疗效。
MicroRNA(miR)-在大脑中高度表达，在胶质瘤的发展和预后中起着至关重要的作用。在这篇综述中，我们旨在总结miR-在胶质瘤细胞凋亡、增殖、迁移、侵袭、血管生成、耐药性和癌症治疗中的最新发现。此外，我们还重点研究了已确定的miR-在胶质瘤发生和发展中的作用靶点和途径。最后，讨论了miR-在胶质瘤中的诊断和治疗潜力的未来意义。
miR-调控异常与胶质瘤恶性进展相关
miR-作为一种在大脑中富含的miRNA，不仅在神经元中表达，而且在胶质细胞中也存在。miR-的调节由多种机制驱动(图1)，包括转录、表观遗传和长非编码RNA调节。miR在胶质瘤中的主要调节机制是转录控制。值得注意的是，它由阻遏物元件-1沉默转录阻遏物(REST)负调节。
miR-的表达在大脑发育过程中受到严格调节。更有趣的是，miR-失调与许多大脑疾病有关，表明miR-对大脑功能至关重要。miR-的下调与多种肿瘤中的上皮间质转化(EMT)有关，如乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、和胃肠道间质瘤。然而，尚未报告胶质瘤中的EMT与MiR-有关。其他相关证据表明，与正常对照组相比，胶质瘤样品和细胞系中miR-的表达均降低，miR-水平与临床分期和总生存期呈负相关。我们推测miR-失调可能与胶质瘤EMT有关，但需要进一步研究。
miR-是胶质瘤的抑制剂
胶质细胞瘤是来源于胶质细胞的浸润性肿瘤，是致命的和最常见的原发性恶性中枢神经系统肿瘤最近的证据表明，miR-对胶质瘤细胞的增殖、转移和侵袭有很大的抑制作用。
miR-抑制胶质瘤细胞增殖并诱导胶质瘤干细胞(GSC)分化
加速增殖是癌细胞的标志，有助于恶性肿瘤的发展。这种生物学特性被认为在神经胶质瘤中更为重要，因为这种脑癌不受控制的生长是其高致死率的关键。
miR-主要通过影响细胞周期和促进干细胞分化来调节细胞增殖。将miR转染入神经胶质瘤细胞系和肿瘤来源的神经干细胞导致细胞周期退出，而沉默miR-导致相反的结果。
已经证明mIR-通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK6)和视网膜母细胞瘤相关蛋白-1的磷酸化以及核酪蛋白激酶和CDK底物1(NUCKS1)蛋白的表达，在G1期触发细胞周期停滞。miR-的过表达抑制G1期胶质瘤细胞的增殖、迁移和存活，并抑制细胞周期，而miR-的抑制则产生相反的效果。
在体外，miR-水平在神经干细胞分化过程中逐渐增加。miR-在人类诱导多能干细胞(iPSC)衍生的神经干细胞中的异位表达降低了增殖并加速了神经元的分化和迁移。此外，miR-诱导成人神经干细胞、少突胶质细胞瘤衍生的干细胞和GSCs的分化。
miR-诱导胶质瘤细胞凋亡
几乎所有的癌症类型都以抑制细胞凋亡为特征。在神经胶质瘤中，已广泛表明肿瘤细胞的抗凋亡能力与疾病进展和对治疗的抵抗有关。一项研究表明miR-参与诱导非癌性疾病的细胞凋亡。miR-通过靶向BCL2L13(B细胞慢性淋巴细胞白血病/淋巴瘤2[BCL-2]家族成员)诱导海马神经干细胞caspase-3活性。这样，miR-还通过直接靶向BCL-2来增强胶质母细胞瘤(GBM)细胞的凋亡过程。
也有报道称miR-对SLC1A5的直接抑制增强了胶质瘤细胞的氧化应激并引发脂质过氧化，最终诱导肿瘤细胞死亡。因此，miR-可能是治疗神经胶质瘤的一个非常有前途的靶点。
miR-抑制胶质瘤细胞侵袭
胶质瘤的高致死率与其浸润周围组织的能力密切相关，这导致手术后由于不完全切除而快速复发。胶质瘤细胞侵袭和迁移的分子机制通常涉及诱导细胞外基质或细胞运动性降解的因素。最近的研究证明miR-有助于上述过程。在体外，miR-对胶质瘤细胞迁移和侵袭发挥抑制作用，降低基质金属蛋白酶2(MMP2)和基质金属蛋白酶9(MMP9)水平并减少细胞外基质降解，而miR-表达的抑制增强了胶质瘤细胞的侵袭性。
最近有报道称，在胶质母细胞瘤中，一种分泌性糖蛋白激素锡钙蛋白-1(STC1)可能是一种由miR-调节的新的转移/转移扩散促进因子。STC1与胶质瘤的恶性程度密切相关。高级别胶质瘤组织中STC1的基因和蛋白水平远高于低级别的胶质瘤组织。高STC1患者的总生存率明显低于低STC1患者。miR-在STC1基因中有一个预测的结合位点，miR-类似物参与下调胶质母细胞瘤细胞中STC1基因的表达。因此，miR-对胶质瘤侵袭和转移的抑制作用可能部分通过抑制STC1来实现。
miR-阻断胶质瘤血管生成
血管生成是胶质瘤恶性进展的另一个重要过程。越来越多的研究表明miR-通过调节多种血管生成靶点与胶质瘤血管生成相关。例如，通过直接调节胶质瘤中miR-的表达，观察到lncRNAXIST在体内积极调节血管生成。
miR-抑制GSC发育和干细胞维持
GSC假说提出，肿瘤含有一小部分细胞，其特征是自我更新能力、高迁移率和无限的生长能力来驱动胶质细胞生成；这种细胞群也是肿瘤侵袭性、复发和治疗抗性的原因。近年来，miR-在调控GSC中的作用受到了广泛
