脑膜瘤是中枢神经系统最常见的肿瘤，占总体的38.7%，其中绝大多数脑膜瘤是单发，多发脑膜瘤较为罕见，仅占总体的1%-3%[1]。多发脑膜瘤最早于年由Cushing和Eisenhardt提出，是指在没有神经纤维瘤和听神经瘤的情况下，颅内出现两个或两个以上空间上分隔的同时或异时性脑膜瘤。目前有关多发脑膜瘤的研究较少，大多是小样本研究和个案报道。近年来，多发脑膜瘤的发病率有升高趋势，其自然史、发病机制和治疗原则与单发脑膜瘤不完全相同，了解脑膜瘤多发的分子遗传学机制对其临床治疗和评估预后有重大意义，本次为大家简单介绍多发脑膜瘤的分子遗传机制的研究进展。多发脑膜瘤的背景多发脑膜瘤患者大多存在NF2病家族遗传史，散发的多发脑膜瘤患者常在童年时经历过电离辐射治疗或激素治疗。多发脑膜瘤位置多发于大脑凸面，数目在2-10个不等，体积较小，生长速度相对较慢[2]，女性倾向高于单发脑膜瘤[3,4]。多发脑膜瘤组织学分型多良性，可手术切除，其预后较好，死亡率仅约3.4%，复发率与单发脑膜瘤无明显统计学差异[1,5]。多发脑膜瘤的发病机制尚不明确，其主要的起源假说有两种，一些研究表明多发脑膜瘤的肿瘤是各自独立散发的，因为在同一患者的不同脑膜瘤结节中，检测到的脑膜瘤组织学类型和细胞遗传学分析结果各不相同[6,7]；另外一些研究认为，多发脑膜瘤是由单个脑膜瘤的细胞通过蛛网膜下腔的脑脊液传播到脑膜的不同位置形成的，因为大部分的多发脑膜瘤分布在大脑凸面[3,4]，且同一患者的脑膜瘤多出现在同一侧大脑半球[8]，另有文献报道的不同脑膜瘤结节的分子基因分析以及常规NF2基因突变检测结果也都支持该假说[9,10]。这两种假说可以解释不同的多发脑膜瘤案例，并都有相应的理论支持，多发脑膜瘤具体的发病机制还需要进一步的分子遗传学研究来证实。目前WHO组织学分级依然是脑膜瘤诊断和治疗的金标准，然而近年来随着脑膜瘤的基因组学和表观遗传学的迅速发展，脑膜瘤致病的分子机制正逐步被阐述，目前已经证实单发脑膜瘤的发生与NF2、TRAF7、KLF4、AKT1、SMO和PORR2A等基因的缺失或突变相关[11,12]，根据脑膜瘤的基因标志来分型更有利于其临床治疗，比如Sahm,etal.[13]发现将脑膜瘤分为6个DNA甲基化基团组，可以更精确地描述肿瘤的临床特征。但是由于多发脑膜瘤的分子致病机制尚不清楚，目前还是以WHO分型为金标准。在WHO组织学分级上，多发脑膜瘤的占比与单发脑膜瘤无明显统计学差异，都是以WHOI级为主，亚型以脑膜上皮型居多[5]，其中同一多发脑膜瘤患者可有不同级别的脑膜瘤，而且同级别脑膜瘤中组织学亚型也可不同[7,14]。在美国-年报导的脑膜瘤案例中，WHOI级占80.5%，WHOII级占17.7%，WHOIII级占1.7%[15]；而在Tsermoulas,etal.[4]的研究中，多发脑膜瘤的WHO分型占比分别为WHOI级78.2%，WHOII级18.4%，WHOIII级3.4%，其中20%的患者有不同级别的脑膜瘤。近年来有关多发脑膜瘤的研究较少，而其发病率却有逐年提升的趋势，阐述其分子致病机制成为刻不容缓的问题。多发脑膜瘤的分子致病机制01NF2基因突变NF2基因是经典抑癌基因，定位于22号染色体，包含17个外显子，其编码的merlin蛋白具有肿瘤抑制作用。NF2基因的功能丧失性（LOF）突变是多发脑膜瘤最常见的危险因素，占比可达83%。NF2基因突变的多发脑膜瘤可按其发病方式分为家族遗传病相关性和散发性。II型神经纤维瘤病（NF2病）是常染色体显性遗传的家族遗传病，典型临床表现为双侧前庭神经鞘瘤。多发脑膜瘤常出现在NF2家族遗传病患者中，以NF2综合征的临床表现之一被发现。在芬兰的一个流行病学研究中，约20%的多发性脑膜瘤患者有NF2家族遗传病病史[16]；但该结果可能低于实际值，因为该研究中NF2病的预计出生率为1/，而英国一个更大样本量的研究显示，NF2病的预计出生率为1/-[17]。在NF2病中，90%以上可以检测到胚系NF2基因突变，该突变也导致将近50%的NF2病患者有脑膜瘤表现[18]。NF2家族遗传病发生脑膜瘤的风险与NF2基因突变的类型和位置相关，截短性突变比非截短性突变发生的风险大，5’端基因突变比3’端基因突变发生的风险大[19]；非NF2病相关的家族多发脑膜瘤病极为罕见，一般患者肿瘤和外周血中检测不到NF2基因突变，但其家属也需要测定基因图谱以评估患病风险[20]。在散发性多发脑膜瘤中，也常会出现NF2基因突变[21]，统计表明约2/3的散发性脑膜瘤存在NF2基因的体细胞双等位基因失活。在不同类型的散发脑膜瘤中，NF2基因突变发生的频率也不同，纤维母细胞性脑膜瘤和过渡型脑膜瘤中NF2基因突变频率分别为70%和83%，而上皮型脑膜瘤中NF2基因突变频率仅为25%[19]，大多NF2病相关性多发脑膜瘤也表现为纤维母细胞型和过渡型。有文献报道，在NF2突变的脑膜瘤中常常会检测到18号染色体上的DAL-1（EPB41L3）基因缺失或突变，该突变使DAL-1基因表达下调，DAL-1蛋白功能缺失[22]。但是在小鼠实验中，DAL-1基因缺失并不会影响细胞的增殖和生长，也不会增加肿瘤患病风险[23]。DAL-1蛋白经常和merlin蛋白合并缺失，目前认为DAL-1基因突变可能是NF2基因突变的伴随效应。02SMARCB1基因突变SWI/SNF染色质重塑复合体由9-12个亚基组成，包括一个ATP酶亚基（SMARCA2或SMARCA4）、进化保留核心亚基、SMARCB1、SMARCC1、SMARCC2和复合体特定变异亚基[24]，它们协同启动、表达基因组上的基因。SMARCB1是神经鞘瘤病的易感基因，表现为发生在双侧前庭除外的颅内多发神经鞘瘤，该基因突变占家族性神经鞘瘤病的30-40%，但在散发性案例中占比不足10%。神经鞘瘤病可略微增加患脑膜瘤的风险，研究发现在神经鞘瘤患者中，约5%的人一生中会出现一个或多个脑膜瘤[25]；而且NF2和SMARCB1都位于22号染色体上，相隔仅有6mb，在肿瘤发展过程中当体细胞22号染色体臂大部分或全部丢失时，这两个基因经常合并丢失[18]，这也是怀疑SMARCB1是多发脑膜瘤的易感基因的原因。体细胞SMARCB1突变在散发性单发脑膜瘤中占比虽然不足3%，但是有位置偏好，肿瘤多发生在大脑镰部位[26,27]。在多发脑膜瘤中也存在体细胞SMARCB1突变，Wang,etal.[28]在一个外周血SMARCB1基因突变阴性的多发脑膜瘤患者中发现了SMARCB1的体细胞突变；Christiaans,etal.[29]在一个家族性多发脑膜瘤的家庭中发现了SMARCB1等位基因缺失的胚系突变，并提出了NF2和SMARCB1的四打击致病机制。然而有文献报道，在对45个非NF2相关性多发脑膜瘤患者筛查中并未发现种系SMARCB1基因突变。目前，SMARCB1基因在多发脑膜瘤发生发展中的作用还不明确，SMARCB1基因可能只是多发脑膜瘤一个偶然易感基因，其具体机制还有待进一步的研究证实。03SMARCE1基因突变
SMARCE1基因不存在于低等真核生物，仅存在于哺乳动物的SWI/SNF染色质重塑复合体中[30]。最近SMARCE1基因突变被提出可能与多发脑膜瘤相关，但是该突变似乎特定引起透明细胞亚型脑膜瘤，而且几乎所有被发现的SMARCE1突变都是截短突变，并在外显子5-9之间发生，表明该区域可能与SMARCE1蛋白的表达和其完整性密切相关[18]。有研究在三个患有多发脊髓透明细胞脑膜瘤的家族中发现了SMARCE1染色质重塑因子的种系功能缺失突变[31]，随后种系SNARCE1突变在颅内多发脑膜瘤中被发现[32]；体细胞SMARCE1基因丢失也在一个被临床诊断为NF2病多发脑膜瘤患者的肿瘤细胞中检测到。SMARCB1和SMARCE1都有DNA结合特性，但两者对SWI/SNF复合物的DNA结合特性都不是必需的，它们在基因调控中的作用及其参与脑膜瘤发展的机制还需要进一步研究。
04其他基因突变
在一个芬兰的遗传性多发脑膜瘤大家族中，检测到了SUFU错义突变（c.CT）[33]，但是该突变在一个对个多发脑膜瘤患者的扩大性基因筛查中并没有被检测到。CCM3基因突变也可能与多发脑膜瘤的发生相关[34]，而且在小鼠实验中切除CCM3基因可以使AKT信号通路失活，增强小鼠细胞的增殖和抗凋亡能力[35]。近期还有研究发现，一些肿瘤综合征（如Werner综合征[36]、Cowden综合征[37]等）能增加多发脑膜瘤的患病概率，但是这些肿瘤综合征的患者有些接受过激素治疗，目前激素和肿瘤综合征在这些患者的致病因素中所占的比重尚不清晰。
结语：
多发脑膜瘤与单发脑膜瘤的分子致病机制不尽相同，目前在单发脑膜瘤中，测序技术已经逐步应用到临床医疗诊断中，通过检测并分析患者脑膜瘤标本中特定的基因的点突变、插入、缺失、融合、拷贝数变异等情况，可帮助病人选择获益最佳的治疗方案。而由于多发脑膜瘤的发病率较低，目前我们的多发脑膜瘤的分子遗传学特征了解还不够全面，进一步地研究其分子致病机制有助于我们对多发脑膜瘤的临床诊断和预后评估。
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