北京儿童酒渣鼻医院 http://pf.39.net/bdfyy/bdfzd/210310/8733705.html今天为大家介绍的是最近在Nat.Nanotechnol.上报道的一篇标题为“Immunostimulanthydrogelfortheinhibitionofmalignantgliomarelapsepost-resection”的文章。该文的通讯作者是山东大学齐鲁医学院的姜新义教授。
免疫疗法为癌症治疗带来了革命性的改变。PD-1/PD-L1抗体、CAR-T细胞免疫疗法已被批准用于多种恶性肿瘤的临床干预和治疗。然而，针对脑部的恶性肿瘤，多形性神经胶质母细胞瘤（GlioblastomaMultiforme,GBM），目前尚没有成功的免疫治疗方案。手术切除、放疗和化疗都难以根除GBM而导致高复发率。但GBM肿瘤微环境复杂，细胞*性T细胞的匮乏和免疫抑制型细胞（如Treg）的聚集是制约GBM免疫治疗的主要因素。
异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）和吲哚胺2,3-二加氧酶-1（IDO1）是两种典型的与免疫抑制相关的生物标志物。通过深入的生物信息学分析和数据挖掘，研究者发现IDH1和IDO1在GBM患者肿瘤组织中的高表达，而且两者均表现出与患者生存期负相关。IDH1会下调趋化因子配体CXCL10，从而降低对表达趋化因子受体CXCR3的活化T细胞的招募。IDO1则会增加免疫抑制型Treg细胞在肿瘤组织的聚集。因此，IDH1和IDO1是恢复GEM肿瘤免疫的突破口。一方面，通过补充IDH1下调的CXCL10可增加活化T细胞的招募；另一方面，靶向IDO1的小干扰RNA（siIDO1）可降低与Treg相关的免疫抑制效应。
鉴于此，姜新义团队设计和构建了一种针对IDH1和IDO1的原位重塑肿瘤免疫微环境的纳米免疫调节剂-水凝胶药物递送系统（图1）。该系统具有优良的生物相容性、可注射性、驻留性和药物贮库功能，通过多种途径重塑免疫微环境、遏制术后GBM的复发。
图1.THINR和负载CXCL10水凝胶的制备
2-甲基咪唑锌（ZIF-8）是一种生物相容性良好的纳米级金属有机框架。由于其正电荷和高表面比，在siRNA浓缩和药物装载方面具有优势。因此在这项研究中，姜新义等人将siIDO1和T细胞活化药物米托蒽醌（MIT）共同包裹在基于ZIF-8的纳米载体中，得到ZIF-8-siIDO1。另外，由于GBM相关巨噬细胞（GAM）表面的α4β1整合素对GEM靶向有重要意义，作者将GAM细胞膜（GAMM）覆盖在ZIF-8纳米载体表面（ZIF-8-siIDO1
GAMM），以形成实现GEM靶向的纳米免疫调节剂（THINR）。对照结果表明，具有归巢效应的ZIF-8-siIDO1GAMM（THINR）才可有效递送siIDO1，实现IDO1的基因沉默（图2）。
图2.ZIF-8-siIDO1
GAMM（THINR）可实现有效IDO1基因沉默
除了针对IDO1外，对于IDH1，作者设计了寡肽水凝胶贮库，实现趋化因子CXCL10的缓释，弥补IDH1造成的T细胞招募不足。虽然将THINR和游离CXCL10共递送可延长GEM小鼠寿命，但是小鼠最终仍会因肿瘤复发而死亡（图3a）。基于寡肽的原位凝胶制剂具有低粘度、易于流动的特性，便于给药，并且在体内可迅速形成凝胶网络，成为CXCL10的药物贮库。通过寡肽水凝胶递送CXCL10和TNINR，可有效抑制GEM肿瘤复发，显著延长GEM小鼠寿命（图3b）。
图3.a）无水凝胶给药体系的GEM小鼠存活率；b）水凝胶负载CXCL10给药体系下GEM小鼠存活率
总的来说，姜新义团队通过可注射寡肽水凝胶系统进行THINR和CXCL10的肿瘤局部给药，可显著降低GEM的肿瘤复发并延长术后GEM小鼠的生存期。其中，THINR的siIDO1对IDO1的基因沉默，解除Treg相关的免疫抑制，MIT增强了血源性免疫T细胞的活化；水凝胶中CXCL10则将活化的血源性T细胞募集到大脑中以对抗浸润的癌细胞，进一步增强了抗肿瘤免疫。
作者：SJL审校：ZZC
DOI:s---7
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