与神经胶质瘤预后相关的标记物的研究进展 [复制链接]

EuropeanReviewforMedicalandPharmacologicalSciences

IF：2.

Jul

Background

神经胶质瘤是中枢神经系统中最常见的恶性肿瘤。根据肿瘤的细胞非典型性、细胞增殖、血管生成和坏死的特征，世界卫生组织(WHO)进一步区分了神经胶质瘤的恶性级别(I到IV)。高级别胶质瘤(HGG)患者的推荐治疗与手术、放疗和化疗相结合，但大多数患者的生存时间仍然很短。神经胶质瘤的早期诊断和准确的预后评估是需要解决的重要临床问题。

近年来，神经胶质瘤的一些生物标记物和治疗方法不断被发现和更新。非侵入性生物标记物的应用使神经胶质瘤的分层评估和个性化治疗成为可能，这也显著改善了HGG患者的预后。在本综述中，我们简要总结了与胶质瘤预后相关标记的研究进展。

ClinicalIndicatorsRelatedtoGlioma’sPrognosis

临床相关的生理和病理指标可预测HGG患者的生存时间。世卫组织将胶质瘤分类为I-IV、I和II级属于低级别胶质瘤(LGG)，LGG患者的平均生存时间为2-4年；III和IV级属于高级胶质瘤(HGG)，HGG患者的平均生存时间约为1-2年，而许多四级患者的生存时间往往不到1年。例HGG患者中的一项研究发现，40岁以下患者的1年总生存率明显高于40岁以上的患者。术前无惊厥患者平均生存时间为15.11个月，惊厥患者平均生存时间为25个月。KarnofskyPerformanceScale(KPS)对于预测HGG患者的生存率至关重要。在术前KPS评分高于70的HGG患者中，中位数生存时间为17.08个月，而术前KPS评分低于70的HGG患者的中位数生存时间仅为13.5个月。

Themicrobloodvesselcountation(MVC)计数可以反映肿瘤的生长、侵袭和迁移。在HGG中，微血管增殖显著增加，渗透性也在不同程度上增加。因此，微血管密度、成熟度和渗透性可作为肿瘤预后的指标。术中contrastenhancedultrasound(CEUS)、传统磁共振成像(MRI)和动态对比增强磁共振成像（DCE-MRI）都是反映组织血流动力学的成像技术。传统的MRI可以通过分析部分未成熟微血管来评估HGG患者的微血管通透性。HGG表现为肿瘤微血管生长快速，血管壁不完整，肿瘤周围明显水肿。这些特征可通过实时术中CEUS捕获，造影剂可快速填充肿瘤，肿瘤区域的成像强度显著增加，与周围的正常血管形成鲜明对比。CEUS对成像强度的定量分析可以间接反映神经胶质瘤的恶性程度。它有助于神经胶质瘤分级，准确定位，提高手术切除率和预后，并具有极其重要的临床参考价值。然而，CEUS不能准确地测量肿瘤的体积，并且也受到操作员技能和经验的影响。虽然随着三维超声成像技术的发展，上述问题在一定程度上得到了解决。但CEUS对神经胶质瘤的分级和诊断仍然没有统一的标准。

DCE-MRI已被证明在对微血管密度和组织病理学分级的反应方面更准确，它也被广泛用于评估各种恶性肿瘤的预后。有人发现，DCE-MRI可以提高乳腺癌患者肿瘤区域识别的准确性。但视觉评价受医生的主观意识影响，重复性较差。在过去的十年中，计算机辅助诊断(CAD)被广泛应用于疾病的诊断和预后。结合DCE-MRI与CAD系统自动化定量技术，可以对肿瘤病变范围和微血管密度进行客观、数字的定量分析，降低误诊率，提高诊断和预后的准确性。然而，关于CAD系统自动定量技术在DCE-MRI成像领域的胶质瘤诊断中的应用的报道很少，需要进一步的研究。

MolecularBiomarkers

近年来，分子水平上的生物标记物已逐渐被接受为神经胶质瘤发展和预后的指标。理想的分子生物标志物需要高度敏感和特异性，因此它应该与疾病的发病机制密切相关。本研究表明，胶质瘤的发生和发育是一个复杂的多步过程，是胶质瘤细胞周期异常和细胞增殖的主要机制。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂D1(CyclinD1)和细胞周期依赖性激酶(CDKs)是调节细胞周期的关键因素。CyclinD1是细胞周期进展的阳性调节剂。P16也被称为CDKN2，通过抑制CDK4和CDK6激酶活性来抑制细胞增殖，P16是典型的细胞周期负调节剂。有人发现CyclinD1和P16在HGG患者的肿瘤组织和癌前组织中的表达。CyclinD1在组织中的表达与病理等级呈正相关，CyclinD1在胶质瘤患者中表达最高。CDKN2与肿瘤等级呈负相关。最后，研究人员得出结论，CyClinD1和p16可能是判断胶质瘤临床预后的独立生物标记。

CyclinD1+/P16-的联合检测方法表达可预测神经胶质瘤的不良生存率。巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)是一种由巨噬细胞、T细胞和垂体释放和激活的重要多功能细胞因子。MIF可以通过抑制JUN激活的结构域结合蛋白(JAB1)来控制细胞周期抑制剂P27和肿瘤抑制剂P53，从而控制肿瘤细胞的增殖。MIF还增加了红细胞生成细胞中生成素(EPO)的表达，促进了增殖和血管生成。，MIF的高表达与HGG患者的术后复发和预后密切相关，MIF可以作为HGG患者预后的独立预测因子。

血管内皮生长因子(VEGF)可以直接或间接地参与恶性肿瘤的侵袭和血管生成。它是许多恶性肿瘤的预后生物标志物和潜在的治疗靶点。有人发现VEGF的表达与胶质瘤的病理等级有关，VEGF可作为胶质瘤诊断的生物标志物，联合Ki-67、VEGF和核磁共振检测不仅能准确判断胶质瘤的恶性程度，还能有效评价患者的预后。胶质瘤发展的另一个重要机制是，胶质瘤细胞可以通过各种机制逃避免疫监测。

GeneBiomarkers

MGMTpromotermethylationandglioma

DNA甲基化是一种由DNA甲基酶催化的基因外遗传修饰。异常的甲基化在肿瘤的发育中起着重要的作用。甲基O6-鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(MGMT)是一种在几乎所有生物体中都能发现的DNA修复酶。它也是被研究次数最多的甲基酶。MGMT保护染色体损伤，在肿瘤的发育、耐药和耐放射治疗中发挥重要作用。

从DNA中去除的O6鸟嘌呤复合物与防止DNA突变损伤密切相关。烷基化剂主要用于通过诱导肿瘤细胞的DNA损伤、形成DNA交联和阻断DNA复制来治疗肿瘤。MGMT可以防止DNA交联的形成，然后降低烷基化剂的细胞*性，并影响化疗的效果。Hegi等人认为具有甲基化MGMT启动子的胶质母细胞瘤患者受益于替莫唑胺，而那些没有甲基化MGMT启动子的患者没有这种益处。然而，Mur等人发现，MGMT甲基化在HGG患者中有广泛的异质性。MGMT甲基化仅与65岁以上患者的预后相关。MGMT甲基化是判断患者是否需要接受化疗的一个重要指标，它可能需要与其他生物标记物结合来进行神经胶质瘤的预后。

IDHlmutantandglioma

异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)主要局限于细胞质中，需要NADP（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）作为电子和氢受体。Parsons等人首先测序了22个胶质瘤样本的个蛋白编码基因，发现12%的多型胶质母细胞瘤(GBM)患者在IDH1活性位点有重复突变，IDH1突变主要发生在年轻和继发GBM。随后，Carli等人在70%以上世卫组织II和III级星形细胞瘤和寡突胶质瘤中发现IDH1突变，IDH1突变患者的结局优于野生型IDH。Sonoda等人表明，IDH1突变经常发生在继发性胶质母质瘤、低突胶质瘤、间变性性星质细胞瘤、神经节胶质瘤中，突变率为75%、67%、67%、62%、60%和38%，但原发性胶质母细胞瘤突变率较低，只有5%。Lv等人表明，IDH1突变体是组织特异性的，它在高级别胶质瘤的发育中起着独特的作用。

Chromosome1p/19qdeletionandoligodendroglioma

染色体1p/19q缺失首次在少突神经胶质瘤中发现，后续研究表明，1p/19q缺失主要发生在WHOII级少突神经胶质瘤缺失率约70%，WHOIII级少突神经胶质瘤缺失率约15%.1p/19q缺失在星形细胞瘤和胶质母细胞瘤中的发生率较低，约为12%和3%.Odia等人发现，在胶质瘤中，1p/19q的缺失继发于IDH1突变。1p/19q分析可能有助于确定胶质瘤的来源和病理等级。

染色体1p/19q的共同缺失增加了低级别胶质瘤和少突神经胶质瘤患者的生存率，这些患者的中位生存时间是1p/19q非缺失患者的2倍。同时，1p/19q的缺失增加了化疗药物的敏感性。根据国家综合癌症中心网络(NCCN)指南，1p/19q缺失的少突神经胶质瘤患者的标准治疗是手术切除联合化疗。Eckel-Pas-sow等人认为，1p/19q突变和TERT启动子突变、IDH突变和病理指标可以准确反映预后，他们没有将1p/19q缺失作为胶质瘤的独立预后因素。

TERTpromotermutationinglioma

人类端粒酶逆转录酶(hTERT)位于染色体5p15.33上，是端粒酶的主要成分。端粒酶可以保护染色体的完整性，作为细胞永生的重要调节剂，可以促进肿瘤细胞的持续增殖。TERT启动子突变与胶质瘤的风险显著相关，胶质母细胞瘤、星形细胞瘤和少突神经胶质瘤的突变率最高。TERT启动子突变也与种族有关。高加索HGG患者的TERT突变发生率最高。TERT启动子突变主要发生在III级和IV级的HGG患者中，突变患者的生存时间明显短于野生型。

MicroRNAandglioma

MiRNA与mRNA的特征3‘UTR区域结合，并通过调节转录和翻译参与细胞增殖、凋亡和分化。异常的miRNA可导致下游癌基因和肿瘤抑制基因的表达失控，导致肿瘤的发生或恶化。胶质瘤组织的结果显示，胶质瘤组织中一些miRNA显著增加或减少，深入研究了胶质瘤组织中miRNA的表达，有助于HGG患者的病理分级和预后评价。MiR--5p、miR-、miR-、miR-、miR--d-5p、miR--5p和miR-a在不同病理胶质瘤中表达，与HGG胶质瘤患者预后差呈正相关。随着对miRNA研究的增加，胶质瘤患者预后相关的miRNA。在胶质母细胞瘤患者的血清样本中，miR-的表达大约比健康对照组高出7倍。MiR-主要通过增强间充质干细胞的自我更新能力和参与血管生成来介导神经胶质瘤的发育。

研究发现，miR-、miR-、miR-b和miR-在胶质瘤组织中表达不足。研究发现，上述miRNAs的下调可促进胶质瘤细胞增殖，抑制细胞凋亡。

研究发现，miR-10b-5p和miR-15b-5p与低级别肿瘤患者的总体生存时间密切相关，可作为独立的生物标志物使用。Lu等人发现了一种基于金纳米颗粒荧光淬灭技术，通过检测人类血液中miRNA-的表达水平来检测HGG患者的肿瘤水平和预后的方法。这些研究表明，血液循环中的一些miRNA可能是神经胶质瘤的潜在诊断和预后生物标记.

随着科学技术的不断发展，对胶质瘤的诊断往往处于遗传和分子水平。寻找特定的分子标记有助于神经胶质瘤的早期诊断和准确的预后，提供了个性化治疗的可能性。

胶质瘤的诊断和预后是病理等级、分子标记和基因标记的“整合”诊断。我们相信，随着更多的基础和临床研究的发展，神经胶质瘤的发病机制将逐渐得到明确，预后预测和治疗的选择将是个性化和精确的。