脑胶质瘤是一种常见的恶性程度极高的颅内肿瘤，也被认为是典型的处于肿瘤相关免疫抑制状态的肿瘤模型[1]。随着脑内免疫机制的发现，开启了脑部肿瘤的免疫治疗研究领域。但多种免疫检查点抑制剂用于治疗脑胶质瘤的临床试验接连均以失败告终[2,3]，
其可能原因在于：脑胶质瘤患者的血-脑屏障（BBB）大多是完整的，在胶质瘤早期及其细胞浸润区也存在BBB（即使在后期还会出现血-脑肿瘤屏障），阻碍了免疫检查点抑制剂等抗体进入脑内，难与脑中T细胞PD-1或脑胶质瘤细胞PD-L1的结合，从而无法在病灶部位发挥免疫治疗作用[4]。
鉴于脑胶质瘤颅内注射给药方式对患者危险性大、顺应性差，因而解决免疫检查点抑制剂PD-L1抗体跨越BBB进入脑内，封闭胶质瘤细胞表面的免疫检查点，是成功实现脑胶质瘤免疫治疗的关键。为此，复旦大学药学院陆伟跃教授团队构建了具有脑靶向功能的对羟基苯甲酸修饰PD-L1抗体（pHA-αPDL1），能够在脑胶质瘤部位阻断PD-L1信号通路功能，增强PD-L1抗体对脑胶质瘤的免疫治疗效果。该研究成果发表在JournalofControlledRelease期刊年第期上[5]。图1.pHA-αPDL1靶向功能和抗脑胶质瘤效果。A)pHA修饰αPDL1示意图；B)pHA-αPDL1对PD-L1蛋白亲和能力；C)阻断胶质瘤细胞GL表面PD-L1能力；D)介导多巴胺受体途径跨越体外BBB能力；E)荷GL脑胶质瘤小鼠脑内分布效果；F)小鼠GL脑胶质瘤内T细胞激活情况。
在本研究中，研究者借助具有脑靶向功能的对羟基苯甲酸（pHA）[6]，以共价连接方式修饰PD-L1抗体（αPDL1），成功构建了具有脑靶向和阻断PD-L1免疫检查点的双重功能抗体复合物pHA-αPDL1，成功赋予了αPDL1跨越BBB的功能。
pHA-αPDL1对PD-L1蛋白的亲和力及阻断GL胶质瘤细胞表面PD-L1通路的能力与αPDL1相当，并可经多巴胺受体途径跨越BBB入脑，增加了脑胶质瘤模型小鼠脑内分布。因此，通过静脉注射pHA-αPDL1治疗小鼠原位脑胶质瘤，就是借助pHA递送αPDL1入脑，封闭胶质瘤细胞表面PD-L1，缓解脑胶质瘤内部的免疫抑制，激活T细胞识别肿瘤细胞功能，从而延长荷脑胶质瘤小鼠的生存期，成功实现了对脑胶质瘤更为有效的免疫治疗。
图2.pHA-αPDL1抗脑胶质瘤机制示意图该研究为解决抗体等生物大分子药物跨越血-脑屏障难题提供了递送策略和技术平台，也为生物大分子类药物无创给药治疗脑部疾病提供了可能，具有重要的临床现实意义。文章信息搜索下方链接，50天内免费下载全文Volume,Pages-
