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医院放疗科规培基地的曾素医生为各位讲解关于高危低级别胶质瘤分子病理预后分析的相关研究。
图为曾素医生
首先曾素医生进行了文献解读：
主题：基于基因组分析高危低级别胶质瘤放疗与放疗联合PCV方案（甲基苄肼+洛莫司汀+长春新碱）化疗的疗效分析。
随着分子诊疗的发展，分子标记物在肿瘤的分类、预后和进展中的角色越来越受到重视。年WHO将分子病理诊断纳入中枢神经系统肿瘤分类中，并提供了具体诊断标准，这对胶质瘤的临床诊疗具有重要指导意义[1]。
对于无任何高危因素（星形细胞瘤、年龄≥40岁、KPS评分70分、肿瘤最大径≥6cm、肿瘤跨中线、术前神经功能受损、IDH1/2野生型、1p/19q无编码）的低级别胶质瘤治疗可选择术后观察，而高危低级别胶质瘤的治疗方式仍存在争议，我国年胶质瘤放疗专家共识认为目前并无一线治疗方案[2]。
然而，.V3版NCCN指南推荐放疗+PCV化疗（1类证据），这主要来源于年一项III期临床随机对照试验RTOG，该研究认为放疗+PCV方案化疗能提高幕上WHOⅡ级胶质瘤成年患者患者的总体生存率。RTOG共纳入例幕上WHOⅡ级胶质瘤患者，中位随访期5.9年，纳入标准主要包括（1)年龄≥40岁（无论手术情况）或18-39岁肿瘤未完全切除或仅活检的患者;（2)KPS评分≥60分[3]。该团队基于前期临床试验数据，进一步对其中例患者进行基因分型分类，分析了不同分子分型患者生存率及两种治疗方式对相应分子类型患者生存期的影响，最终的成果年10月在线发表在JournalofClinicalOncology杂志上[4]。
该研究通过单因素分析发现IDH1/2突变，1p/19q编码缺失和TERT启动子突变与更好的预后有关，随后将其中符合条件的例患者分为IDH突变且1p/19q编码型(37例)、IDH突变且1p/19q无编码型（43例）以及IDH野生型（26例），最终发现IDH突变且1p/19q编码型预后最好（中位生存期13.9年），IDH野生型预后最差（中位生存期1.9年）。该研究进一步分析了两种方案对不同分子类型患者生存期的影响，发现是否辅助化疗对前两种类型患者的总体生存期（OS）及无进展生存期(PFS)具有显著差异,放疗+PCV方案化疗患者明显获益，然而在IDH野生型患者中无论是OS还是PFS均无明显差异。这项研究尽管是基于RTOG的补充分析，并不是针对性的前瞻性研究成果，但是有力证明了分子病理诊断对高危低级别胶质瘤的治疗和预后具有重要影响。
倪伟琼医生进行相关点评：
胶质瘤是最常见的原发性中枢神经系统恶性肿瘤，据美国脑肿瘤注册中心统计，胶质瘤约占所有中枢神经系统恶性肿瘤的８０％。ＷＨＯ中枢神经系统分类将胶质瘤分为ＷＨＯⅠ～Ⅳ级，Ⅰ、Ⅱ级为低级别，Ⅲ、Ⅳ级为高级别。低级别胶质瘤（ＬＧＧ）虽然只占２０％，由于肿瘤罕见，需要长期随访，且缺乏强制性的组织采集要求，临床试验相关数据有限。且一直以来，低分级胶质瘤被认为是脑胶质瘤中临床生物学行为较为良性的亚组，但越来越多的证据显示，同样是Ⅱ级脑胶质瘤，其生物学行为和临床预后却相差甚远，有的患者能长期存活或具有较长的生存期，而部分患者却表现为高度恶性的转归，甚至与多形性胶质母细胞瘤相似，其治疗选择受诸多因素影响。因此更准确的复发风险评估并选择性地给予不同的诊疗策略十分必要。随着对其研究的逐渐深入，循证医学证据不断的积累，尤其是分子病理诊断在临床实践中的应用，越来越多的分层标准和推荐的诊疗方案均做出了更新。
曾医生回顾的这篇文献是今年10月发表在JCO上的一个RTOG后续的研究，在去年ASCO上作为POST展出的。简单的介绍下RTOG这个研究，这是针对WHOII级胶质瘤治疗的经典研究，它改变了临床治疗策略，首次证明了辅助放化疗比单纯放疗更能提高生存获益。该研究年在JCO上发表了初步结果，其长期结果年发表在NEnglJ上。研究纳入了年龄小于40岁并接受过次全切除或活检的II级星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤或年龄大于40岁并接受过任何肿瘤活检或切除的患者。根据年龄、组织学表现、Karnofsky性能状态评分以及术前图像是否有造影增强进行分层。患者被随机分配单独放疗或放疗后6个周期的联合化疗（丙卡巴肼（甲基苄肼）、洛莫司汀(CCNU)和长春新碱）。年至年共纳入例符合条件的患者。平均随访时间为11.9年；55%的患者死亡。结果显示低级别胶质瘤术后放疗联合化疗较单纯放疗可显著延长中位总生存达5.5年（１３．３年vs７．８年），１０年ＰＦＳ提高３０％（５１％vs２１％），显著提高10年总生存率达２０％（６０％vs４０％）。Cox模型确定接受放疗加化疗和少突胶质细胞瘤的组织学表现是无进展和总生存率的有利预后因素。研究结论提示在一组年龄小于40岁且接受肿瘤次全切除或40岁以上的2级胶质瘤患者中，除放射治疗外，接受联合化疗的患者的无进展生存期和总生存期均长于仅接受放射治疗的患者。并定义高危为＞４０岁或次全切除。
本文的意义在于：这是第一个对于高危低级别胶质瘤WHO定义的分子亚群预测价值的前瞻性研究。年WHO对低级别胶质瘤建立了分子分型预后分类，并预计其将反映高风险III级胶质瘤的观察结果，但其依据大部分基于多个中心数据的回顾性分析，尚未在临床试验中得到证实。本研究通过长期随访数据验证了WHO定义的分子亚组在高危低级别胶质瘤的III期临床试验中OS的预测价值。除了高危LGG中的RT外，IDH突变状态还可以作为对PCV反应的主要预测指标，并且比以往的组织病理学分类更准确地预测反应。1p/19q共缺失的患者在辅助PCV加RT治疗中降低PFS和OS风险的益处最大，与之前III级患者的报道相似。IDH突变/非缺失组的中位OS时间出乎意料地差6.9年（95%CI，4.2至11.4），并强调了本试验中LGG高危患者的选择。
遗憾的是，本研究所进行分子分型检测的病理组织收集并不是前瞻性的，是在RTOG研究收集的，当时很难预测未来的分子技术发展，所以一定程度上限制了总的样本量。只从例中最终筛选出了例有足够的组织可使用多种平台进行基因组分析的病例。此外虽然目前临床已得到验证，且最新版NCCN（.V3）指南已将放疗后+PCV作为高危低级别胶质瘤患者的首选方案(I类证据)，但是这一三联方案的*性比较突出，３级或４级不良事件（特别是中性粒细胞减少、胃肠紊乱和疲劳）的发生率明显增高，在年龄较大或ＫＰＳ评分差的患者中可能难以耐受。目前国内较多临床选用药物是TMZ，但是ＴＭＺ的有效性至今缺乏高级别证据支持。一项关于高风险Ⅱ级胶质瘤的Ⅱ期前瞻性多中心单臂临床试验（ＲＴＯＧ）纳入高风险患者例，且至少具备３个ＥＯＲＴＣ分层标准中相关危险因素，结果显示ＲＴ联合ＴＭＺ的有效性，其３年ＯＳ率73.1％，高于历史对照的54％。但是由于历史对照包括早期使用不同ＲＴ方案治疗的患者，因此需要Ⅲ期前瞻性随机对照临床试验数据以确定放疗后使用ＴＭＺ与ＰＣＶ疗效是否相当。一项正在进行的前瞻性研究，将ＬＧＧ患者随机分为放疗＋ＰＣＶ组和放疗＋同步和辅助ＴＭＺ组，但这项研究仅入组1p/19q联合缺失的患者，预计7-10年内不会有结果，期待其结果对1p/19q联合缺失的低级别胶质瘤患者的最佳化疗方案选择提供高级别证据。此外本研究中，IDHwt亚组没有从PCV的添加中获得明显的生存益处，需要更积极的治疗方案，为临床试验应考虑。
总的来说对于高危ＷＨＯⅡ级胶质瘤，放疗是必要手段，可选择放疗＋辅助化疗（Ⅰ级证据）。但对于放化疗联合是序贯还是同步放化疗更佳，目前尚不明确。
头颈部肿瘤放疗专家门诊高云生主任医师
擅长头颈部肿瘤
专家门诊：
周一上午、周三下午（专家门诊，医院，瑞金二路号）
周二上午（专家门诊，瑞金肿瘤质子中心，双丁路号）
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