白癜风如何用药 https://m.39.net/disease/a_6795296.html恐惧可以拯救你的生命，它也可以使你痛苦不堪。正常的恐惧反应会迫使我们逃离危险或危及生命的情况，而过度的恐惧反应则是焦虑症的一个标志。
有的人的脑子里一直存在有恐惧感，这被称为过度恐惧，它是焦虑症的一个标志，焦虑症是全世界主要的一种疾病。
大量证据表明，恐惧和焦虑涉及连接前额叶皮层和杏仁核的大脑回路，但调节其活动的分子机制仍然知之甚少。现在，瑞典的研究人员已经确定了在这些回路中过度巩固恐惧记忆的一种表观遗传机制。
越来越多的证据表明，表观遗传机制在调控恐惧记忆过程中的作用。过去的经历包括应激事件可以通过基因表达的变化导致"重新编程过程"。表观遗传调控被认为是一种关键机制，它以依赖经验的方式改变转录和翻译。因此，由表观遗传过程介导的基因表达的广泛失调可能与创伤性压力暴露和压力相关疾病的发展有关。
瑞典著名的国立综合性大学——林雪平大学领导的一个国际科学家团队的研究先前表明，啮齿动物的酒精依赖会降低一种名为PRDM2的蛋白质的水平，而这种下调与压力反应的增加有关。
PRDM2，英文：PRdomainzincfingerprotein2，PR结构域锌指蛋白2，是一种在人类中由PRDM2基因编码的蛋白质。这个肿瘤抑制基因是一个核组蛋白/蛋白甲基转移酶超家族的成员。它编码一个锌指蛋白，可与视网膜母细胞瘤蛋白、雌激素受体和血氧酶-1基因的TPA反应元件（MTE）结合。尽管该蛋白的功能尚未完全定性，但它可能（1）在神经元分化和视网膜母细胞瘤的发病过程中发挥转录调节作用，（2）作为血氧酶-1基因的转录激活剂，以及（3）是雌激素作用的特定效应物。已发现该基因有三种编码不同异构体的转录变体。
PRDM2富集在背内侧前额叶皮层（dmPFC），在那里它通过化学修饰来沉默基因，而该区域中该蛋白水平较低的小鼠更容易出现压力诱发的酒精寻求。因此，研究人员推断，背内侧前额叶皮层中PRDM2水平的降低可能通过改变大脑中的基因表达变化而促成病理性恐惧。
使用恐惧条件的研究已经确定了参与恐惧记忆处理的大脑结构。其中，包括中央杏仁核（CeA）和基底杏仁核（BLA）在内的杏仁核复合体对巴甫洛夫式的恐惧调节至关重要。中央杏仁核参与条件性恐惧反应的表达，而基底杏仁核则是条件性和非条件性刺激之间形成和储存关联的主要部位。杏仁核与前额叶皮层（PFC）有广泛的相互联系，前额叶皮层是情绪调节的重要脑区。前额叶皮层，包括背内侧前额叶皮层和外侧前额叶皮层（infralimbic），也被认为参与恐惧记忆处理。特别是，从背内侧前额叶皮层到基底杏仁核的投射的激活与恐惧表达的自上而下的调节有关。然而，调节背内侧前额叶皮层-基底杏仁核通路对恐惧记忆处理的分子机制还没有被完全理解。
熄灭恐惧记忆
发表在《自然》杂志“分子精神病学”分刊的新的研究中，林雪平大学领导的这个国际科学家团队使用一种含有抑制蛋白质合成的RNA的基因工程病毒，"敲除"了大鼠背内侧前额叶皮层中的PRDM2基因的活性。然后，他们把动物放在笼子里，对它们的脚进行轻微的电击，以此来测试它们的恐惧反应。
这些动物很快学会将电击与它们在接受电击时听到的声音联系起来。后来，它们在单独听到这些声音时表现出恐惧。然而，如果它们反复听到这些声音而不接受电击，恐惧记忆最终会消失。
该研究表明，背内侧前额叶皮层中组蛋白甲基转移酶PRDM2的下调通过调节恐惧记忆的巩固来增强恐惧表达。研究进一步表明，PRDM2在从背内侧前额叶皮层投射到基底杏仁核的神经元中敲除会促进恐惧表达的增加。PRDM2在背内侧前额叶皮层投射到基底杏仁核回路中的敲除也导致参与突触发生的基因表达增加，表明PRDM2敲除通过改变背内侧前额叶皮层投射到基底杏仁核投射目标的突触强度来调节条件恐惧的巩固。与增强的突触效力相一致，研究发现背内侧前额叶皮层PRDM2敲除增加了基底杏仁核的谷氨酸释放概率，并增加了基底杏仁核神经元对恐惧相关线索的活动。该研究发现为过度恐惧反应提供了一个新的分子机制，其中PRDM2通过特定的转录组变化调节背内侧前额叶皮层投射到基底杏仁核回路。
PRDM2敲除并不影响动物学习恐惧记忆的方式，而是产生了一种异常的、持久的条件性恐惧反应，例如它们的恐惧记忆比对照组动物需要更长的时间才能熄灭。基因操作并不影响其他与焦虑有关的行为。
该研究团队以前发现，PRDM2的下调，由酒精依赖的历史，与压力反应的增加有关。PRDM2通过在组蛋白H3赖氨酸9上增加一个甲基来促进基因沉默。PRDM2在大脑中强烈富集，并选择性地表达在背内侧前额叶皮层的神经元中，这表明这种表观遗传酶在神经元功能中的作用。因此，研究发现PRDM2在背内侧前额叶皮层的敲除会增强压力诱发的复吸酒精。越来越多的文献表明，在行为和神经层面上，过度使用酒精和恐惧相关的疾病之间存在联系。因此，在此假设，背内侧前额叶皮层中的PRDM2缺乏可能通过促进恐惧相关脑回路的基因表达变化而导致病理性恐惧的发展。
为了验证这一假设，研究人员敲除了大鼠背内侧前额叶皮层中的PRDM2，并评估其对条件性恐惧的获得、表达和消除的影响。鉴于背内侧前额叶皮层向基底杏仁核的投射在诱发条件性恐惧中的关键作用，接下来使用投射特异性策略来确定PRDM2敲除是否通过这一神经元途径调节恐惧。然后，使用病毒翻译核糖体亲和纯化（vTRAP）与高通量RNA测序（RNAseq）来确定PRDM2敲除的下游分子后果，以电路特定的方式。由于这一分析确定了参与调节突触活动的编码蛋白质的广泛上调，最后研究了PRDM2敲除对谷氨酸输入基底杏仁核的影响，使用杏仁核切片的膜片钳记录，并在恐惧记忆测试期间用体内纤维光度计测量背内侧前额叶皮层投射到基底杏仁核神经元的活动。
另一组实验进一步显示，过度的恐惧反应是由向杏仁核发送纤维的背内侧前额叶皮层神经元介导的。PRDM2敲除的一个后果是杏仁核中兴奋性神经递质谷氨酸的释放增加，这增加了杏仁核细胞对动物已学会的与电击相关的声音的反应活动。
RNA测序显示，PRDM2敲除调节了这些细胞中多个基因的表达，其中许多基因参与了神经化学传递，或以前被牵涉到焦虑、情绪、恐惧调节和记忆。大量的动物研究表明，前额叶皮层-杏仁核回路对调节恐惧反应很重要，而大脑扫描显示，当健康人处理威胁时，这些区域之间的功能连接会增加。
这项研究确定了这一途径中的一些分子机制。背内侧前额叶皮层中PRDM2的表达减少似乎增加了杏仁核对压力的突触反应，这可能引起产生持久和病理性的恐惧反应。这些发现也有助于揭示为什么焦虑症经常与过度使用酒精有关。这也可能印证了我们通常所说的：“借酒浇愁愁更愁”。
参考：
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