治疗白癜风需要多少钱 https://disease.39.net/bjzkbdfyy/170601/5419382.html研究背景
儿童低级别胶质瘤（Paediatriclow-gradegliomas,pLGGs）是儿童最常见的中枢神经系统肿瘤，好发于10岁以前。15%~20%的NF1患者会出现pLGG。约30%~50%的pLGG影响间脑结构，包括视神经、视交叉、视束、下丘脑和鞍上中线，统称为视路-下丘脑胶质瘤（OPHGs）。虽然病理级别较低，但此类肿瘤具有较强的侵袭性，手术切除困难。因此肿瘤发病后的高生存率往往掩盖了较低的生存质量和明显升高的晚期死亡率。OPHG的视力损害取决于肿瘤的部位、确诊年龄、是否存在NF1、复发及复发后的治疗情况。发病年龄较小，或肿瘤累及下丘脑的患者的预后最差。起病早期肿瘤对下丘脑的损伤及肿瘤的逐步进展在未来的数十年内均可能造成神经内分泌功能的损害，而这种损害是否影响患者的晚期死亡率尚无法确定。由于既往研究很少针对3岁以下患者，年英国的一项研究对这一人群的生活质量、神经内分泌功能、代谢功能和认知功能进行长期的观察，并明确上述因素的演变，以预测和量化何种因素对患者的远期生存率造成较大的影响。
研究方法
本研究是一项单中心回顾性研究，分析了英国GreatOrmondStreet医院自年1月至年12月这40年间确诊时在3岁以下的OPHG患者。患者需通过组织病理学和/或影像学检查确诊，并收集人口学和临床资料。通过改良Dodge分类（MDC）对肿瘤进行分型：MDC1：仅累及视神经；MDC2：累及视交叉；MDC3/4：累及视交叉后的视束和/或视辐射。如肿瘤累及多个区域，则以最高的MDC分级为准。累及下丘脑的肿瘤记录为H+，软脑膜播散的肿瘤记录为LM+。
间脑综合征（Diencephalicsyndrome，DS）是指不能被其他原因解释的发育不良，包括体重指数下降2个百分位数但生长速度正常，或BMI≤2个标准差，伴有或不伴有消瘦、兴奋、多动。肿瘤需累及下丘脑。当患者出现生长发育迟缓、体重异常增加或青春期开始时，接受临床Tanner分期，体格检查和垂体功能评估。当患者BMI增加＞2个标准差时则确定为肥胖症，进行OGTT测试。最近一次随访时内分泌功能障碍的程度通过Devile等提出的改良内分泌病症评分（M-MDS）进行评估，包括10种下丘脑-垂体轴功能紊乱和代谢异常：生长激素缺乏（GHD）、中枢性性早熟（CPP）、促性腺激素（LH/FSH）缺乏（GND）、TSH缺乏（TSHD）、ACTH缺乏（ACTHD）、中枢性尿崩症（CDI）、抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）、脑性盐耗综合征（CSWS）、肥胖、糖耐量受损（IGT）和2型糖尿病。患者接受的治疗包括：化疗、放疗、手术（肿瘤切除术、活检术、为缓解脑积水所行的减压术）。
研究结果
1.流行病学、肿瘤部位和临床表现
本研究共纳入90名具有完整内分泌数据的OPHG患者，确诊的中位年龄为1.84岁（0.06-3岁），随访9.5年（0.5-20年）。1/3的患者（30/90）在确诊时年龄小于一岁，这些患者中有86.7%肿瘤累及视交叉后方，93.3%肿瘤累及下丘脑。后者与间脑综合征（Diencephalicsyndrome，DS）和颅高压有关。在所有患者中，男性占46.7%。根据MDC分类，3/4型肿瘤占51.1%，下丘脑受累（H+）占62.2%。而MDC1型和2型肿瘤仅占21.1%和27.8%。另有12.2%的患者存在软脑膜播散肿瘤（LM+）。
有27例（30%）的患者通过临床或遗传学诊断为NF1，仅有1例在一岁前发病，中位起病年龄为1.34岁。主要为MDC1型（12例）和MDC2型（11例，H+3例），MDC3/4型仅有4例。
2.治疗和预后
共66例患者（73.3%）接受了同时期SIOP推荐的标准化疗方案作为一线治疗。在年前确诊的6例患者（6.7%）接受了局部放疗作为一线治疗。接受手术治疗的患者共31例，其中肿瘤切除术15例，活检术11例（上述患者联合减压手术13例），单纯减压术5例。另有14例肿瘤位于视交叉前的患者在确诊后进行观察随访。
约有一半的患者（51例，56.7%）在确诊后出现肿瘤进展，中位时间为1.9年（0.1-11.13年）。其中41例患者肿瘤进展2次及以上（2-7次）。9名患者死于肿瘤进展或并发症。患者5年和10年的OS分别为93.7%和92%，自确诊后21.74年下降。5年和10年的PFS分别为42%和40.5%，自确诊后11.1年下降（图1A）。
共有68例（75.5%）的患者接受化疗（仅接受1种方案为28.9%，2种方案为10%），其中21例患者（23.3%）后续接受放疗（中位年龄5岁）。16例患者接受放疗和化疗。另有12例患者在确诊后未接受任何治疗（中位随访6.6年）。
共有48例患者可获取肿瘤样本进行病理学检查，其中毛细胞星形细胞瘤39例，毛细胞黏液样星形细胞瘤5例，神经节神经胶质瘤3例，纤维性星形细胞瘤1例。
3.内分泌-代谢紊乱（EMD）
在这项研究中，52名（57.8%）患者存在不同程度的内分泌-代谢紊乱（EMD）。首次内分泌事件发生的中位时间为确诊后3.4年，5年和10年无内分泌事件生存率分别为54.1%和31.4%。EEFS持续下降直至诊断后13.6年（图1A）。
在52名存在EMD的患者中，46名患者为H+（88.5%），且因存在垂体前叶功能紊乱（APD）、垂体后叶功能紊乱（PPD）和代谢功能障碍（MD）而EFS较差（图2A-C）。在56名H+的患者中，仅10例无明显EMD，但随访时间较短，中位时间仅3.6（0.05-13.64）年。在无EMD的患者中，NF1和MDC1/2型较常见，其中半数（50%）为NF1患者，MDC1/2型28例，MDC3/4型10例。
图1A：患者的无进展生存（PFS）、总生存（OS）和无内分泌事件生存（EEFS）曲线；
图1B：APD、PPD、MD患者的的无事件生存曲线
图2：存在或不存在下丘脑受累的APD、PPD、MD患者的生存曲线，图示存在下丘脑受累者预后明显较差
4.间脑综合征对内分泌-代谢紊乱的影响
确诊时27名患者存在间脑综合征，仅有1例为NF1患者。存在DS的患者起病年龄较小，更好发于1岁以下的婴儿（66.7%vs19%，p0.）。所有存在DS的患儿均为H+，MDC3/4型的比例明显高于不存在DS的患儿（85.2%vs36.5%，p0.），另外软脑膜播散的比例也较高（33.3%vs3.2%，p0.）。除DS外，起病时患儿无其他内分泌-代谢异常。但在最后一次随访时，出现EMD的比例明显高于无DS患儿（85.2%vs46%，p=0.），且较早出现生长激素缺乏（HR=2.5）、促甲状腺激素缺乏（HR=2.98）、中枢性性早熟（HR=5.4）和肥胖（HR=2.34）。
5.垂体前叶功能紊乱（APD）
超过一半（48/90）的患儿在确诊后3.9（0.05-10.7）年发生APD，5年和10年的无APD生存率分别为57.3%和33.7%（图1B）。最常见的APD为生长激素缺乏（GHD）（36例），其中24例接受了生长激素替代治疗，中位应用时间为4年（0.5-20.8），生理剂量在19.5（6-37）ug/kg/d至25.15（12.6-39.0）ug/kg/d之间。
中枢性性早熟（CPP）是最早出现的内分泌功能障碍，其发生率仅次于GHD。共有24名患者（10名女性，14名男性）出现CPP，占所有患者的26.7%。出现CPP的中位时间为确诊后3.8年，在确诊7.8年后无CPP生存率为65.1%。所有患者均接受促性腺激素类似物治疗，开始接受治疗的中位年龄为5.7岁（男性）和4.8岁（女性）。
TSH缺乏（TSHD）发生于23.3%的患者，而ACTH缺乏（ACTHD）发生于22%的患者。促性腺激素缺乏（GND）是最少见的APD，其中女性6例（6.7%），中位年龄14岁。男性11例（15.5%），中位年龄14.2岁。在最近一次随访时，共有13名超过13岁的女性患者和13名超过14岁的男性患者存在GND。GND在确诊9.4年后出现，14年后有22.2%的患者出现。有8名患者的GND是由CPP引起。
单因素COX回归分析显示，发病年龄1岁、存在DS、存在脑积水、非NF1患者、MDC3/4型和H+是OPHG患者出现APD的独立预测因素。在多因素分析中，只有H+具有统计学意义。随着时间的推移，肿瘤进展次数、化疗、放疗、手术和随访时间本身是远期APD的预测因素，但在多因素分析中，放疗和手术的影响更大。因此，综合以上分析，下丘脑受累（H+）（OR=6.1）、放疗（OR=16.2）和手术治疗（OR=4.8）是APD发生的显著影响因素。
表2：APD、PPD、MD的发病年龄中位数和无内分泌事件生存率
6.垂体后叶功能紊乱（PPD）
本研究中，出现PPD的患者共15例（16.7%），5年和10年的PPD-EFS分别为87.4%和80.6%（图3B，表2）。共10名患者出现SIADH，其中7名为肿瘤切除或减压手术后出现（其中3人出现三相反应）。2名患者由于肿瘤进展造成颅内压增高，最终死亡。1名患者考虑长春新碱造成的不良反应。共8名患者出现中枢性尿崩症（CDI），均在手术后出现（包括肿瘤切除、活检和脑积水手术）。其中3名患者出现典型的三相反应，6名患者需永久应用去氨加压素治疗。另有1名患者术后出现CSWS，并出现三相反应，随后死亡。值得注意的是，在9名死亡的患者中，6名患者存在短暂或持续的PPD。
7.代谢异常（MD）
共有23名患者存在MD，5年和10年的MD-EFS分别为93.6%和70%（图3C，表2）。23名患者在确诊后6.8年（0.7-14.7年）出现肥胖，其中11名患者在确诊后3.8年（0-14.2年）出现糖耐量受损（10名）或2型糖尿病（1名）。21名肥胖患者的内分泌功能障碍评分（中位数5，范围1-7）均显著高于体重指数正常者（中位数0，范围0-5）。在单因素分析中，MDC分型、H+、DS和脑积水是MD发生的预测因素。在长期随访中，与MD相关的因素包括放疗、伴随的APD症状数量和随访时间。在多因素分析中，并发APD是唯一的有统计学意义的预测因素。
8.神经认知功能异常
共有9名患者（10%）出现脑血管病，包括6例卒中（4名患者在放疗后，2名患者在术后）和3例烟雾病。17名患者（18.9%）出现运动功能障碍，包括肢体无力9名，偏瘫6名，截瘫2名。共有20名患者（22.2%）出现需要药物控制的癫痫。52名患者（57.8%）存在认知功能缺陷，包括注意力缺陷24名（26.7%），行为缺陷27名（30%）。在最近的一次随访时，70名患者为学龄儿童，其中42名患者接受普通学校教育（14名需要特别帮助），28名患者在特殊教育学校就读以满足其教育需要。存在神经认知功能缺陷的患者合并内分泌代谢障碍的比例高于不存在神经认知功能缺陷者（75%vs31.6%），且M-EMS评分较高。MDC分型和H+增加发生神经认知功能缺陷的风险。放疗也与神经认知功能缺陷的发生相关。
讨论
本研究对90名3岁以下OPHG患者进行长期随访。在本研究中，一半以上的患者出现疾病进展，10%的患者在确诊后3.2年死亡，这与既往研究基本一致。大多数肿瘤累及视交叉后的结构，且下丘脑受累的发生率较高（超过60%），且下丘脑受累更多见于1岁以下起病的患儿中。这些早期出现且逐步进展的肿瘤可造成下丘脑损伤，并对垂体内分泌功能造成损害，所以对这些患者后续出现的内分泌代谢紊乱的观察和研究是十分重要的。
本研究中，从确诊肿瘤至出现第一次内分泌异常（通常为GHD或CPP）的中位时间超过3年，持续至确诊后13.6年。既往研究发现，在垂体功能出现缺陷时，GHD最早表现，而ACTHD最晚出现。由于本队列在随访截止时的平均年龄仅为10.8岁，为青春期前，因此由ACTH缺乏导致的GND的发生率较低，这一演变过程只有通过从婴幼儿到成人的长期随访观察和一致性的内分泌评价方法才能很好地发现。本研究中，DS和CPP发生年龄较小，它们分别代表了下丘脑饥饿/饱腹感调节和促性腺激素分泌功能的早期障碍。存在DS的婴幼儿存在生长激素过剩，后续自发演变为GHD。因此DS可能代表了影响生长激素分泌和饥饿/饱腹感调节的双相下丘脑功能障碍的早期阶段，后续导致GHD和肥胖症，这只有通过长期随访才能明确。
由于1-2岁时婴幼儿的生长发育更多依赖于营养和生长因子而非生长激素的分泌，单独的生长激素缺乏很难在婴幼儿时期被确诊。本研究中，存在DS的患者发生GHD的比例很高，说明GHD的发生原因是肿瘤导致的下丘脑损伤，随后出现垂体前叶分泌功能的异常。因此，激素替代疗法就显得十分重要。本研究中，采用积极的生长激素替代治疗与未接受治疗的患者疾病进展率无明显差异，这说明无需因为担心肿瘤进展而推迟生长激素替代治疗。只要证实患者存在生长激素缺乏，应及时使用激素替代治疗。部分指南建议当肿瘤稳定1年后再进行激素替代治疗。但由于生长激素缺乏对患者影响较大，且患者需要积极改善与健康相关的生活质量，应更早开始激素替代治疗。
在本研究中，CPP是除GHD外第二常见的内分泌异常，且呈“双相”特征，即在起病初期表现为CPP，而在疾病进展过程中演变为GND。研究者假设，下丘脑受损可能影响下丘脑的抑制作用以及GnRH的脉冲式释放，使得在疾病初期出现CPP。随着肿瘤以及反复治疗对下丘脑破坏的加重，患者在青春前期或青春期表现为GnRH的缺乏。
尽管下丘脑受累的比例较高，但垂体后叶功能紊乱的发生率较低，且在接受治疗（特别是手术）后出现。CDI主要在术后一过性出现，可能作为围手术期三相反应的一部分。少数患者出现长期CDI，这主要是由手术造成的。PPD可能是导致部分病情严重患者死亡的原因，在死亡患者中的发生率也较高。
NF1相关的OPHG患者绝大多数起病年龄在3岁以上，MDC1型比例更高（50%），且更少累及下丘脑（15%）。这些患者的神经内分泌功能也相对较好。而存在DS的OPHG患者出现内分泌-代谢紊乱的风险要高得多，这提示在治疗肿瘤的同时，应该对患者出现的内分泌代谢功能障碍进行及时诊断和治疗，以保证患者的生长发育，帮助患者康复，并维持患者的生活质量和幸福感。
另外，肿瘤的解剖部位（累及下丘脑）是内分泌-代谢紊乱的最重要的预测因子，最初的下丘脑调节障碍演变为垂体功能障碍，并随着时间的推移逐步加重。由于患者病情恶化而采取的手术和放疗往往作为挽救性治疗手段，也可能导致下丘脑损伤和APD的出现。另外，放疗可能导致代谢功能障碍；累及下丘脑的肿瘤患者可能出现PPD。肿瘤的稳定或缩小对内分泌代谢功能障碍的影响也是值得研究的领域，未来需要进行更加深入的研究。
结论
3岁以下的OPHG患儿发生内分泌-代谢紊乱的风险很高，特别是1岁前确诊的患儿和存在DS的患儿。早期表现为下丘脑功能的异常，晚期则表现为垂体功能障碍。肿瘤的不断进展和挽救性治疗的实施也对内分泌-代谢紊乱的产生起到关键作用。另外，内分泌代谢障碍与神经认知功能障碍同时存在，其发生机制仍需进一步研究。OPHG患儿的整体预后较好，长期生存率很高，但生存率自确诊后逐年下降，这与不断进展的内分泌-代谢紊乱也是相关的。对于上述患者，应在早期进行内分泌-代谢功能的全面评估，及时进行内分泌替代治疗，并进行完整的随访评估，以减少远期死亡率，改善患者的生活质量。
参考资料：StefaniaPicarielloetal.A40-YearCohortStudyofEvolvingHypothalamicDysfunctioninInfantsandYoungChildren(3years)withOpticPathwayGliomas.Cancers,14,.
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编译：赵赤
审校：张俊平
